הפתוזנגה של מחלת קושינג (Cushing’s Disease - CD) לא מובנת לחלוטין, למרות שזוהו כבר מספר מוטציות סומטיות מניעות בגנים USP8,יBRAF ו-USP48. במחקר מולטי-אומי זה החוקרים שילבו בין ריצוף RNAי(RNA-seq) לבין ריצוף בשיטת סנגר על מנת להציג את ההפרעה בשעתוק הנובעת ממוטציות שונות בגנים. יתרה מזאת, החוקרים בחנו את ההיתכנות של שימוש בהומולוג ל-Acaete-Scute Complex 1י(ASCL1), שהינו פקטור שעתוק חלוצי, כטיפול חדיש וממוקד עבור CD ומסלול האיתות האפשרי שלו.
עוד בעניין דומה
החוקרים ביצעו ריצוף RNA על מנת לבחון את פרופיל הביטוי של CD וריצוף סנגר לצורך זיהוי מוטציות גנטיות. ניתוח ביואינפורמטי בוצע לצורך הדגמה של הפרעה בשעתוק במקרים בהם יש מוטציות שונות ברקע. הם גם בחנו in vitro את פעילות ASCL1 בהקשר של הפרשה הורמונלית, שגשוג תאי והרס תאי מתוכנן. יעילות מעכב ASCL1 הוערכה בתאי CD ראשוניים, והייתכנות של שימוש קליני ב-ASCL1 נבחנה ב-68 נבדקים עם CD. החוקרים השתמשו בנוסף בריצוף RNA בתאי AtT-20 עם מחיקה של הגן ל-Ascl1 בשילוב עם נתונים שפורסמו על אודות ריצוף מיצוי נוגדנים של כרומטין ומבדק לוציפראז כפול על מנת לבחון את המסלולים הביוכימיים.
תוצאות המחקר הדגימו כי ASCL1 בוטא ביתר במיוחד בגידולים מסוג זן הבר ואלו עם מוטציה מסוג USP8.יAscl1 עודדה ייצור יתר של ACTH (Adrenocorticotrophin Hormone) והתפתחות גידולים וגם וויסתה באופן ישיר את Pomc בתאי AtT-20. מעכב ASCL1 הדגים יעילות מבטיחה גם בתאים מסוג AtT-20 וגם תאי CD ראשוניים. ביטוי ביתר של ASCL1 נמצא קשור לעליה בנפח גדול יותר של השאת ועודף הפרשה של ACTH במטופלים עם CD.
החוקרים חשפו חלק מהפתוגנזה של CD, וממצאי המחקר מציעים כי ASCL1 יכול להוות מוקד טיפולי עבור CD.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
